Poliposi intestinale e tumori del colon-retto.

COMPENDIO di MALATTIE dell’APPARATO DIGERENTE

CAP. 19

Poliposi intestinale.

I tumori dell’intestino tenue sono rari, mentre i tumori benigni e maligni del colon e del retto sono molto frequenti.

Il cancro del colon-retto (CCR) costituisce il 95% di tutti i tumori maligni del colon ed è la più frequente neoplasia dell’apparato gastroenterico, preceduta -come frequenza- solo dal cancro del polmone. In Italia il 2–5% della popolazione si ammala di CCR dopo i 50 anni. L’incidenza (n° nuovi casi/anno) è di 27.000 casi/anno.

Polipi e poliposi intestinale.

Polipo è una protrusione macroscopicamente visibile sulla superficie mucosa dell’intestino. Può essere di varie dimensioni: da pochi millimetri ad alcuni centimetri. Può essere peduncolato o sessile; può essere unico o multiplo (poliposi); può essere infiammatorio, di natura congenita, può essere adenomatoso (benigno e con diversi gradi di displasia) oppure essere già maligno (displasia grave e/o carcinoma in situ). La classificazione dei polipi avviene in base al loro aspetto istologico.

Localizzazione e classificazione

Polipi dell’esofago

I polipi acantosici esofagei sono frequentissime e numerose lesioni benigne dell’esofago , che non hanno alcun rapporto con il Barrett  o con altre condizioni precancerose. Si tratta di piccole rilevatezze biancastre, a forma di noduli o placche, che si riscontrano sulla superficie mucosa e sono costituiti da un accumulo di granuli di glicogeno. Si parla infatti di acantosi glicogenica dell’esofago, una condizione che non ha evoluzione maligna.

Altri tumori benigni dell’esofago sono, i polipi esofagei, i leiomiomi e i papillomi esofagei.

I polipi esofagei rappresentano circa il 70% delle neoplasie benigne a carico dell’esofago. Quando sono riscontrati, devono essere asportati tramite polipectomia endoscopica ed esaminati istologicamente. Per la maggior parte si tratta di polipi infiammatori, raramente sono adenomatosi.

L’altra forma benigna di tumore dell’esofago è il leiomioma. Questa è una neoplasia che origina dagli strati muscolari lisci dell’esofago e tende ad accrescersi lentamente; le dimensioni sono comprese tra 1 e 5 cm. La diagnosi di questi tumori può essere fatta a qualsiasi età, ma, nella gran parte dei casi, essi si riscontrano nei soggetti di età compresa fra 30 e 50 anni. Per lo più i soggetti affetti da leiomioma esofageo non accusano alcun sintomo e il tumore viene diagnosticato quando si esegue una gastroscopia per un controllo. Quando il leiomioma è sintomatico, il sintomo principale è rappresentato dalla disfagia, continua o intermittente.

I papillomi esofagei rappresentano solo il 2-3% dei tumori esofagei di natura benigna e sono solitamente associati a esofagite cronica. Possono svilupparsi dalla mucosa o dalla sottomucosa e possono degenerare in senso maligno. Come tutti gli altri polipi, devono essere asportati tramite polipectomia, anche perché la loro natura sarà accertata dopo esame istologico.

Polipi dello stomaco

I polipi gastrici sono escrescenze del tessuto epiteliale, che originano dalla superfice dello stomaco . Essi possono essere sessili o peduncolati. I polipi iperplastici benigni rappresentano la maggioranza dei polipi gastrici (fino al 90%); la parte restante è costituita da adenomi, polipi ghiandolari cistici del fondo e amartomi.

I polipi adenomatosi dello stomaco possono evolvere in senso maligno, così come avviene nel duodeno , dove pure la grandissima maggioranza delle lesioni è di natura infiammatoria benigna. I polipi iperplastici e cistici dello stomaco sono costituiti da ghiandole gastriche iperplastiche, allungate, con un abbondante stroma edematoso o da dilatazioni cistiche delle porzioni ghiandolari, ma non presentano alterazioni nella configurazione cellulare originale. Il rischio di una trasformazione maligna di questi polipi è alquanto basso (0.6-4.5%).

I polipi adenomatosi invece sono vere e proprie formazioni neoplastiche, formate da epitelio displasico, che normalmente non è presente nello stomaco. Sono costituiti da cellule con nuclei ipercromatici e allungati, con aumento delle figure mitotiche. Il rischio di una trasformazione maligna raggiunge il 75% e non è sempre dipendente dalle dimensioni, in quanto i carcinomi precoci (early cancers) si sviluppano anche da polipi adenomatosi inferiori a 2,0 cm.

I polipi amartomatosi sono neoformazioni rare nello stomaco, dovute alla proliferazione in eccesso di alcuni componenti muscolari dello strato più interno della parete gastrica, e sono benigne. Quando sono in numero elevato sono espressione di malattie genetiche ereditarie, come la poliposi giovanile di Peuts-Jeghers.

La classificazione endoscopica di Kudo, di cui parlerò a proposito dei polipi del colon, che prevede la magnificazione e la colorazione, non si applica ai piccoli polipi dello stomaco. Una classificazione endoscopica, messa a punto dai Giapponesi, si applica al cancro gastrico precoce (Early Gastric Cancer), che ha un’incidenza elevata in Oriente.

Per tale motivo i polipi gastrici epiteliali devono essere interamente asportati durante l’endoscopia ed esaminati dal Patologo. I polipi gastrici epiteliali con un diametro di 3-5 mm possono essere interamente rimossi con la pinza bioptica, mentre quelli con un diametro superiore a 5,0 mm devono essere resecati con l’ansa a freddo o con quella diatermica ed il tessuto recuperato per l’esame istologico. I polipi più grandi, a larga base d’impianto, vanno asportati chirurgicamente o con le tecniche endoscopiche di mucosectomia o dissezione sottomucosa. I polipi gastrici iperplastici e adenomatosi si formano spesso a seguito dell’evoluzione di una gastrite cronica, con metaplasia intestinale ed atrofia ghiandolare. Per questo motivo è opportuno tenere sotto sorveglianza endoscopica ed istologica le gastriti.

Merita qui una breve trattazione il cancro gastrico precoce, classificato dettagliatamente dai Gastroenterologi giapponesi, a causa dell’alta incidenza in quella popolazione. Questo tumore, che allo stadio iniziale è delle dimensioni di un polipo, è suscettibile di trattamento endoscopico con mucosectomia o dissezione sottomucosa. Queste procedure sono routinarie in Oriente, mentre da noi si ricorre con maggiore frequenza alla chirurgia laparoscopica. La Japanese Society for Gastroentrological Endoscopy definisce l’EGC una neoplasia maligna che non oltrepassa in profondità la sottomucosa, indipendentemente dalla presenza o meno di metastasi linfonodali.

L’EGC (Early Gastric Cancer) ha dimensioni variabili da 10 mm a 20 mm, non dà sintomatologia e le metastasi linfonodali sono presenti nel 10% dei casi. L’epidemiologia è in aumento in Giappone fino al 60%, mentre non supera il 20% nei Paesi occidentali. Questo anche per le migliori capacità diagnostiche endoscopiche degli Orientali: screening di massa, cromoendoscopia, magnificazione, videoendoscopia ad infrarossi ed eco-endoscopia più diffuse sul territorio.

La classificazione endoscopica giapponese definisce tre tipi: il tipo I protrudente, molto simile ad un polipo benigno, il tipo II superficiale che ha tre sottotipi: IIa elevato, IIb piano, IIc piano-depresso e III escavato.

Per i tipi I e IIa sarà l’esame istologico a fare diagnosi. Per il tipo IIb la cromoendoscopia rileva chiazze rosse ben demarcate, mentre per i tipi IIc e III la diagnosi sarà istologica dopo prelievo bioptico, in questi casi giustificato per il dubbio diagnostico tra ulcera e cancro.

L’EGC, per definizione, infiltra solo il terzo superiore della sottomucosa e ciò va verificato con l’Eco-endoscopia, prima di decidere per un trattamento endoscopico o chirurgico.

L’approccio endoscopico prevede la mucosectomia o la dissezione sottomucosa.

La prima procedura è valida per il tipo I fino a 20 mm di diametro e per i tipi IIa e IIb (superficiale elevato e piano) fino a 10 mm, mentre è controindicata per gli altri tipi ed in presenza di metastasi linfonodali.

Le tecniche della mucosectomia prevedono l’infiltrazione sottomucosa di soluzione idrosalina e successivo taglio, oppure la tecnica con il cappuccio o infine la dissezione con ago-bisturi, con ausilio o meno del cappuccio. Quest’ultima tecnica viene definita dissezione sottomucosa, arriva più in profondità ed è da preferire per polipi di grandi dimensioni, perché permette la resezione unica e completa (en bloc) di tutta la lesione, garantendo una maggiore radicalità.

Recenti studi però hanno evidenziato che i risultati della Resezione Mucosa Endoscopica (EMR), per quanto riguarda la resezione en-bloc, per completezza della resezione e per sopravvivenza a 5 anni dei Pazienti, sono sovrapponibili a quelli della Dissezione Sottomucosa Endoscopica (ESD), in caso di EGC inferiore a 10 mm. Perciò nelle lesioni di queste dimensioni (minute gastric cancer) è consigliabile l’EMR.

Ancora, una recente metanalisi su un totale di 3.806 casi comparativi tra ESD e EMR, ha confermato la superiorità della ESD per la resezione en-bloc, la completezza, la radicalità ed il tasso di recidive locali. A favore dell’EMR gioca il minor tasso di emorragia intraprocedurale, di perforazione ed il tempo operativo inferiore. Tuttavia, non sono state osservate differenze statisticamente significative per quanto riguarda il rischio totale di sanguinamento e la mortalità globale.

Devo concludere che l’introduzione dell’ESD ha portato ad una significativa riduzione delle resezioni chirurgiche e delle resezioni endoscopiche non definitive. Anche un cancro gastrico precoce (EGC) con potenziali metastasi linfonodali, valutate in base alla stadiazione eco-endoscopica, potrebbe essere trattato con la dissezione endoscopica sottomucosa e successiva linfadenectomia laparoscopica, senza eseguire una gastrectomia; questa combinazione di trattamenti consente la completa resezione endoscopica della neoplasia gastrica e la determinazione istologica dello status linfonodale.

Le principali complicanze della Resezione Endoscopica (sia mucosectomia che dissezione sottomucosa) sono l’emorragia, immediata o tardiva, la perforazione e la stenosi. Quest’ultima è una complicanza rara, che può manifestarsi in caso di dissezione in sede iuxtacardiale o antro-pilorica. Naturalmente, dopo l’intervento endoscopico, è indicato un follow-up endoscopico ed istologico di almeno 5 anni, più assiduo durante il primo anno, con controlli a 3-6-12 mesi.

Polipi del colon

I polipi del colon sono quelli di gran lunga più frequenti nel mondo occidentale e rappresentano l’obbiettivo della prevenzione secondaria del cancro del colon e del retto .

Essi si distinguono in benigni (che sono quelli infiammatori o iperplastici) e quelli adenomatosi, con vario grado di malignità al loro interno.

Nel workshop multidisciplinare di Parigi del Novembre 2002 si è definita una nuova classificazione delle lesioni polipoidi e non polipoidi del colon, comprendente anche le lesioni neoplastiche superficiali del colon, frequentemente rilevate grazie alla diffusione dello screening del carcinoma del colon-retto .

La lesione neoplastica “superficiale” del colon è quella neoformazione il cui aspetto endoscopico suggerisce una profondità di penetrazione non superiore alla sottomucosa. Tali lesioni, definite di tipo 0, vengono ulteriormente sotto-classificate in lesioni di tipo polipoide (tipo 0-I) e non polipoide (tipo 0-II).

Lesioni superficiali polipoidi(tipo 0-I)

Le lesioni superficiali polipoidi “0-I” si distinguono in peduncolate (0-Ip) e sessili (0-Is):

0-Ip (lesione polipoide peduncolata);

0-Is (lesione polipoide sessile).

Lesioni superficiali non polipoidi(tipo 0-II)

Le lesioni superficiali non polipoidi si distinguono in lievemente rilevate (0-IIa), piatte (0-IIb) e depresse (0-IIc):

0-IIa (lesione non polipoide rilevata);

0-IIb (lesione non polipoide piatta);

0-IIc (lesione non polipoide depressa).

La differenza tra la lesione polipoide sessile (0-Is) e la lesione non polipoide rilevata (0-IIa) è data dall’altezza rispetto al piano mucoso: superiore a 2,5 mm (l’altezza delle valve chiuse della pinza bioptica) nel primo caso, inferiore a 2,5 mm nel secondo caso:

lesione polipoide 0-Is: alta più di 2,5 mm rispetto al piano mucoso;

lesione non polipoide 0-IIa: alta meno di 2,5 mm rispetto al piano mucoso.

Le lesioni non polipoidi possono poi essere di tipo misto, con presenza sia della parte rilevata che della parte depressa rispetto al piano della mucosa. A seconda dell’importanza e della prevalenza delle due componenti, si possono quindi ulteriormente dividere in:

Lesioni non polipoidi miste, con componente depressa quantitativamente maggiore di quella rilevata: 0-IIc + IIa;

Lesioni non polipoidi miste con componente rilevata quantitativamente maggiore di quella depressa: 0-IIa + IIc.

Esistono infine lesioni di dimensioni superiori a 2 cm, definite con il termine LST (Lateral Spreading Tumor), caratterizzate dalla presenza di innumerevoli piccoli polipi. In base alle loro caratteristiche, tali lesioni si dividono ulteriormente nelle categorie sotto riportate: granulare uniforme, granulare mista e non granulare .

I polipi superiori a 20 mm rientrano nella categoria dei Lateral Spreading Tumours (LST).

L’importanza di questa nuova classificazione endoscopica è quella di permettere una descrizione universale delle lesioni riscontrate nel colon, uniformando il linguaggio dei diversi Centri endoscopici, ma soprattutto di correlare l’aspetto endoscopico con il grado d’infiltrazione neoplastica (grado d’invasione della sottomucosa secondo la classificazione di Parigi).

Si è visto infatti che le lesioni rilevate (0-IIa), quelle più comunemente riscontrate, presentano una bassa percentuale d’infiltrazione oltre la sottomucosa, in quanto non superano la profondità di 1.000 Micron e sono quindi suscettibili di un trattamento endoscopico definitivo. Le lesioni depresse (tipo 0-IIc) presentano spesso un’infiltrazione più profonda, oltre 1.000 Micron, per cui la mucosectomia endoscopica rappresenta un trattamento non definitivo, a causa del rischio di metastasi linfonodali loco-regionali.

Per valutare l’efficacia della mucosectomia endoscopica il parametro di riferimento condiviso è il grado di infiltrazione in profondità della lesione. Tanto più profondamente questa s’infiltra nella sottomucosa, tanto maggiore è il rischio di metastasi linfonodali loco-regionali. Il valore di 1.000 Micron è considerato il limite massimo d’infiltrazione a livello della sottomucosa (corrispondente alla classificazione sm1) per considerare sicura e definitiva la mucosectomia endoscopica.

Infatti, in caso d’infiltrazione sino a sm1, l’incidenza di metastasi linfonodali è trascurabile (fino ad un massimo di 2%), mentre, in caso di infiltrazioni più profonde, l’incidenza è oltre il 15%.

Considerando che la mucosa è costituita da 3 strati, che sono l’epitelio, la lamina propria e la muscolaris mucosae, abbiamo la distinzione della profondità d’infiltrazione “m” che sarà:

m1 = la lesione infiltra fino all’epitelio:

m2 = la lesione infiltra fino alla lamina propria;

m3 = la lesione infiltra fino alla muscolaris mucosae.

Sotto la mucosa abbiamo la sottomucosa, che viene divisa in tre strati:

sm1 = primo terzo

sm2 = secondo terzo

sm3 = terzo ed ultimo terzo.

La profondità di 1.000 mMicron esprime quella profondità che arriva a sm1, quindi la massima consentita per un basso rischio di metastasi linfonodali.

Epitelio + lamina propria + muscolaris mucosae + 1/3 sottomucosa arrivano a 1.000 mMicron.

I polipi più grandi di venti millimetri di diametro, che ho detto definirsi Lateral Spreading Tumor, sono di tipo granulare, non granulare e misto. Gli studi hanno verificato che quelli di tipo granulare infiltrano meno in profondità e possono essere trattati endoscopicamente. Quelli di tipo non granulare, che hanno una superficie più liscia, hanno maggiore tendenza ad approfondirsi nei piani sottostanti.

Lesioni neoplastiche superficiali

La classificazione endoscopica dei polipi di Parigi, appena esposta, considera i parametri della dimensione e del rapporto con la circostante superficie mucosa, dai quali parametri si deduce la profondità della lesione. Sono valutate la grandezza del polipo e la tendenza a svilupparsi in profondità o lateralmente rispetto al piano mucoso circostante.

In Giappone, i Gastroenterologi Endoscopisti hanno messo a punto altre classificazioni, che tengono in considerazione l’aspetto della superficie del polipo. Il Patologo esamina il polipo dopo la sua asportazione e ne descrive l’aspetto macroscopico e microscopico, arrivando in tal modo ad una diagnosi definitiva, che espliciti soprattutto il grado di malignità della lesione asportata. Gli studi dei Gastroenterologi giapponesi, mettendo a raffronto la diagnosi in vivo, cioè durate l’endoscopia, con quella in vitro, cioè dopo il trattamento del Patologo e con visione al microscopio, sono riusciti a validare aspetti morfologici endoscopici, che hanno una buona corrispondenza con la diagnosi isto-patologica, fatta al microscopio.

Per fare questo, un grande aiuto è dato dalle affinate caratteristiche tecniche degli endoscopi di ultima generazione, forniti della capacità di magnificazione e di colorazione elettronica. Quest’ultima corrisponde alla colorazione in vivo con coloranti, ma è più pratica e veloce, senza il rischio di artefatti.

Questa classificazione dell’aspetto in vivo si chiama “pit pattern”, che vuol dire letteralmente “forma dei solchi”, cioè disposizione e disegno dei solchi, che si presentano sulla superficie dei polipi.

Classificazione del pit pattern

La classificazione è questa:

Pit Pattern Tipo I corrisponde alla mucosa normale.

Pit Pattern Tipo II si riferisce ad una mucosa di tipo infiammatorio o iperplastico.

Pit Pattern Tipo IIIL è’ tipico degli adenomi protrudenti.

Pit Pattern Tipo IIIS ha un aspetto ghiandolare tipico dei tumori di tipo depresso.

Pit Pattern Tipo IV corrisponde nella maggior parte dei casi a lesioni neoplastiche.

Pit Pattern Tipo V comprende i cancri sottomucosi e/o avanzati.

Classificazione del pit pattern

Classificazione del pit pattern secondo Kudo e raffronto tra visione schematica, visione endoscopica e visione isto-patologica al microscopio (per concessione di medicitalia.it)

Da quanto detto, valutando le lesioni che incontra, utilizzando sia la classificazione di Parigi che quella del pit pattern di Kudo, il Gastroenterologo Endoscopista può decidere, seduta stante, se asportare il polipo, con quale tecnica o se bioptizzare e marcare la lesione, inviando successivamente il Paziente all’intervento chirurgico.

Classificazione istologica.

I polipi adenomatosi sono polipi neoplastici: da essi si sviluppano i cancri del colon retto (CCR). Esiste la categoria dei “cancri de novo”, per i quali non è valida la regola della progressione adenoma > carcinoma.

La potenzialità maligna degli adenomi dipende dal grado di displasia, che può essere presente in grado lieve, moderato o grave: tale displasia epiteliale è caratterizzata dalla presenza di anomalie citomorfologiche e dell’architettura criptica.

In alcuni polipi, asportati per via endoscopica, sono presenti focolai di carcinoma in situ, cioè un grado di gravità maggiore della displasia grave, ma con focolaio carcinomatoso che rimane intramucoso.

Il rischio di degenarazione maligna degli adenomi è variabile (media 6%).

La degenerazione maligna dipende da vari fattori:

• variante istologica (5% di rischio per gli adenomi tubulari, 20% per i tubulo-villosi, 40% per i villosi);
• dimensioni: 1% se diametro < 1cm, 10% se diametro è 1-2 cm, 20% se diametro > 2 cm;
• numero di polipi (rischio aumenta con numero di polipi).

Pazienti con polipi sono asintomatici; talora anemia, episodi di ematochezie, perdita cronica di sangue occulto: screening è ricerca sangue occulto nelle feci.

Test al guaiaco (Haemoccult) è poco sensibile (sensibilità è esclusione dei falsi negativi) e soprattutto poco specifico (specificità è esclusione dei falsi positivi).

Test più sensibili (Heme-Select), basati su reazione immuno-istochimica per emoglobina umana, aumentano sensibilità e specificità.

Meglio eseguire clisma opaco a doppio contrasto o colonscopia virtuale (sensibilità 90%) e colonscopia (sensibilità 90-98%). Endoscopia permette anche indagine istologica (bx su lesione) ed asportazione perendoscopica di polipi di diametro non superiore ai 2,5-3 cm. (in tal caso è terapeutica). Polipectomia endoscopica è gold standard.

Se focolaio di adenocarcinoma in polipo asportato, allora la polipectomia è stata curativa se:

1. la neoplasia non ha invaso la sottomucosa;
2. la neoplasia ha invaso la sottomucosa, ma tra margine di resezione del peduncolo e carcinoma, c’è uno spazio di almeno 2 mm, non c’è interessamento dei vasi e carcinoma non è istologicamente poco differenziato.

Se tali caratteristiche sono assenti o dubbie, è opportuno il trattamento chirurgico. Comunque, va effettuato un programma di sorveglianza endoscopica.

Poliposi familiari.

Sono rare condizioni ereditarie che presentano un rischio di neoplasie maligne.

Diagnosi clinica: presenza di polipi nel colon e nell’intestino tenue e stomaco in più di un membro della stessa famiglia.

Lesioni di tipo differente possono interessare altri apparati (urogenitale, scheletrico, connettivale).

La Poliposi Familiare Adenomatosa (FAP) è malattia ereditaria autosomica dominante (1:10.000 nascite), caratterizzata da presenza nel colon di centinaia e migliaia di polipi adenomatosi: compaiono precocemente e sono presenti in tutti i Pazienti con oltre 35 anni. Si sviluppano anche nello stomaco e duodeno e possono essere di tipo istologico diverso.

Varianti della sindrome: Gardner con patologie extraintestinali: cisti epidermoidi, osteomi, tumori tessuti molli, ipertrofia epitelio pigmentato della retina; sindrome dell’adenoma piatto e sindrome di Turcot. Base genetica è mutazione del gene APC (Adenomatous Polyposis Coli), sul braccio lungo del cromosoma 5.

Sviluppo di adenocarcinoma avviene sempre nelle FAP alcuni anni dopo la comparsa dei polipi. Quindi trattamento di elezione di tale patologia: procto-colectomia totale con ileo-retto-anastomosi e reservoir ileale (pouch).

Trattamento medico: sulindac (anticrescita tumorale) ma risultati preliminari solo in parte incoraggianti.

Obbligatorio lo studio dei parenti di primo grado a partire dai 20 anni di età: (solo i positivi ai test genetici) > sorveglianza endoscopica.

Nelle poliposi familiari di Peutz-Jeghers e nelle poliposi giovanili, i polipi non sono adenomatosi, ma amartomatosi.

Possono svilupparsi in tutto il tratto gastroenterico, specie nel tenue nella Peutz e nel colon nella giovanile.

Si possono sviluppare neoplasie maligne nel 13% nella giovanile e nel 50% nella Peutz. Trattamento è asportazione endoscopica o chirurgica dei polipi o resezione chirurgica dei segmenti contenenti polipi.

Tumori del colon retto.

La migliorata conoscenza della biologia del CCR (Carcinoma Colon Retto), caratterizzata da insorgenza di una lesione precancerosa = polipo adenomatoso a lento sviluppo, ha reso possibile metodi di screening e di sorveglianza che permettono l’individuazione e l’asportazione delle lesioni in uno stadio curabile, con conseguente riduzione della mortalità (prevenzione secondaria).

Cancerogenesi.

1. Fattori ambientali: studi epidemiologici e sperimentali: osservazione di popolazione (Giapponesi) ad alto rischio per K gastrico e basso per CCR la quale popolazione migra in un paese (USA) a basso rischio K gastrico ed alto rischio CCR e assume i rischi della popolazione di immigrazione: quindi fattori ambientali. Fattori ambientali favorenti: dieta ricca di grassi e povera di fibre e di selenio, carcinogeni ambientali: amine eterocicliche da cibi fritti o prodotti da metabolismo batterico; consumo di birra; fattori protettivi: frutta, verdure, fibre, vegetali cruciferi (cavoli, rape, broccoli, ravanelli), cibi ricchi di carotene, calcio, selenio, acido folico, vit E e C. I grassi saturi determinano aumento degli acidi biliari secondari deconiugati; questi danneggiano la mucosa intestinale e promuovono carcinogenesi. Mutageni e carcinogeni fecali e, se dieta è povera di fibre, il rallentato transito.
2. Fattori genetici: 10% di tutti i CCR sono ereditari: restante 90% sporadico. Tutti hanno componente genetica che può essere: ereditaria nelle forme familiari o acquisita, sotto forma di mutazioni somatiche multiple, che si osservano nei casi di CCR sporadico.

Le alterazioni genetiche note sono di tre tipi:

1. dei proto-oncogeni; b) perdita di attività tumore-inibente di alcuni geni; c) anomalie dei geni deputati a riparazione di DNA.

I proto-oncogeni sono componenti cellulari importanti che partecipano al controllo della crescita cellulare.

Classificazione.

Sindrome di Lynch I: sviluppo precoce di CCR in più componenti della famiglia.

Sindrome di Lynch II: sviluppo di carcinomi anche in ovaio ed endometrio.

Diagnosi: Criteri di Amsterdam: 3 membri della famiglia (due parenti di primo grado) che abbiano il CCR in almeno 2 generazioni ed almeno un caso con età inferiore a 50 anni.

Test genetici: mutazione dei 4 geni deputati al controllo degli errori di replicazione del DNA.

Colonscopie biennali in pazienti con HNPCC = Hereditary Non Poliposis Colorectal Cancer.

Fattori di rischio.

• Età maggiore 50 anni (90% casi)
• Presenza di polipi adenomatosi
• Storia familiare di CCR
• Poliposi familiare del colon (adenomatose e amartomatose)
• Sindromi ereditarie di CCR senza poliposi (HNPCC): Sigla di hereditary nonpolyposis colorectal cancer, usata per indicare una forma di tumore del colon, detta anche sindrome di Lynch, che rappresenta la più comune delle due sindromi cancerose ereditarie (la sua incidenza è di 1/200).
• Malattie infiammatorie intestinali (RCU, Crohn)
• Immunodeficienza (AIDS)
• Presenza di tumore endometrio, ovaio, mammella

Nei familiari di CCR sporadici rischio è da 2 a 5 volte più elevato.

Nelle malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD), specie pancolite ulcerosa di lunga durata, CCR può svilupparsi da displasia adenomatosa su mucosa piatta o su massa (DALM = Dysplasia-Associated-Mass-Lesion): se displasia severa o DALM in corso di IBD si raccomanda colectomia.

Clinica.

Sintomi dipendono dallo stadio di malattia e dalla sede.

Nel cieco e colon destro sono più tardivi: anemia microcitica da perdita cronica, astenia, dispnea da sforzo, calo ponderale.

Se retto o sigma > sanguinamento acuto, fastidio addominale, tenesmo rettale.

Massa palpabile, dolori addominali crampiformi, modifiche alvo, disturbi urogenitali sono più tardivi.

Complicanze: sanguinamento intestinale acuto o cronico, occlusione, perforazione, invasione e compressione di strutture adiacenti = vescica, ureteri, vagina, nervi locali, metastasi locali (peritoneo, linfonodi), metastasi a distanza (fegato, polmoni, encefalo, ossa).

Diagnosi: colonscopia o clisma dc > massa ulcerata facilmente sanguinante, superiore a 2 cm, o lesione anulare stenosante. Bx per istologia: 90% adenocarcinoma; linfomi, carcinoidi, altro.

Terapia: in caso di adk solo raramente endoscopia può effettuare polipectomia; in genere prima stadiazione poi chirurgia. Esami di laboratorio con dosaggio di antigeni tumorali (CEA, CA19-9) che servono più per il follow-up che per la diagnosi.

Diagnosi differenziale: emorroidi, ragadi anali, diverticoli colon, malattie infiammatorie, sindrome intestino irritabile, malattia ischemica.

Va determinata la stadiazione per la prognosi e la scelta del trattamento: TAC addomino-pelvica: stadiazione TMN e Dukes.

Dukes A > limitato alla mucosa > sopravvivenza a 6 anni= 90%

Dukes B1 > fino tonaca muscolare propria > sopravvivenza = 80%

Dukes B2 > fino alla sierosa >   sopravvivenza = 60%

Dukes C > linfonodi regionali > sopravvivenza = 40%

Dukes D > metastasi a distanza (fegato) > sopravvivenza = 0%

Classificazione tumore/linfonodo/metastasi (TNM)

Tx = tumore primario non apprezzabile

T0 = nessuna evidenza di tumore primario

Tis = carcinoma in situ

T1 = tumore diffuso alla sottomucosa

T2 = tumore diffuso alla muscolaris propria

T3 = tumore che si diffonde nella sottosierosa, o nei tessuti pericolici o perirettali

T4 = tumore perforante il peritoneo viscerale o che invade altri organi o strutture

Nx = linfonodi regionali non apprezzabili

N0 = nessuna metastasi ai linfonodi regionali

N1 = metastasi in 1-3 linfonodi pericolici o perirettali

N2 = metastasi in 4 o più linfonodi pericolici o perirettali

N3 = metastasi in ciascun linfonodo lungo il decorso di un tronco vascolare

Mx = la presenza di metastasi a distanza non può essere valutata

M0 = nessuna metastasi a distanza

M1 = metastasi a distanza sì.

CLASSIFICAZIONE IN STADI

Stadio 0 = Tis N0 M0 Dukes A

Stadio I = T1 N0 M0 Dukes A

T2 N0 M0

Stadio II = T3 N0 M0 Dukes B

T4 N0 M0

Stadio III = qualsiasi T N1 M0 Dukes C

qualsiasi T N2-3 M0

Stadio IV = qualsiasi T qualsiasi N M1

Il trattamento consiste nell’asportazione chirurgica di tutta la massa tumorale + linfonodi satelliti + metastasi resecabili.

Bassa mortalità chirurgica, curativa, o almeno permette riduzione della massa e accurata stadiazione.

Chemioterapia e radioterapia sono complementari: chemio è indicata dopo chirurgia per eradicare micrometastasi se interessamento linfonodale: 5-fluorouracile + levamisolo oppure folati. Chemio può anche essere palliativa. Chemio per infusione diretta in arteria epatica per metastasi epatiche o chirurgia o alcolizzazione.

Radioterapia nel pre-operatorio per ridurre la massa o nel post operatorio per ridurre recidive locali associata a chemioterapia.

Oggi per la chemioterapia neo-adiuvante e adiuvante si può contare su nuovi agenti di disattivazione tumorale che bloccano diverse protein-chinasi, comprese le chinasi coinvolte nell’angiogenesi tumorale, nell’oncogenesi e nel microambiente tumorale.

La radioterapia stereotattica offre sicurezza e i benefici clinici della radioterapia stereotattica robotica (SBRT) nei tumori colorettali oligometastatici verso il fegato.

La prognosi dipende da vari fattori:

• estensione della lesione primitiva;
• interessamento della sottomucosa che rende possibile metastatizzazione contigua;
• linfonodi satelliti;
• organi più distanti;
• da linfonodi e metastasi dipende prognosi;
• scarsa differenziazione istologica;
• invasione vene, linfatici e nervi;
• alto contenuto DNA nel tumore;
• ostruzione o perforazione intestinale;
• età inferiore 30 anni;
• alti livelli serici di CEA.

Screening e sorveglianza.

Sensibilità, specificità e valore predittivo dei vari test.

Sensibilità = pochi falsi negativi; specificità = pochi falsi positivi.

SO (Sangue Occulto) fecale riduce del 30% mortalità del CCR.

SO fecale in soggetti oltre 50 anni ogni anno + colonscopia o clisma opaco + sigmoidoscopia se positivo + colonscopia se lesioni significative.

Clisma opaco dc (doppio contrasto) ogni 5-10 anni + colonscopia ogni 10 anni.

Pazienti con aumentato rischio (parenti di affetti) necessitano più stretta sorveglianza.

Colonscopia è metodo migliore: esplora tutto il colon.

Soggetti appartenenti a famiglie con FAP, HNPCC, Peutz-Jeggers, screening deve iniziare alla seconda-terza decade e controlli endoscopici devono avvenire ogni 2-3 anni.

Test genetici attualmente a disposizione possono indicare quali soggetti appartenenti a famiglie a rischio sono da sottoporre a più stretta sorveglianza.